Doctor's Review: Medicine on the Move

May 25, 2017

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Generic antidepressants / Les antidépresseurs génériques

How do they compare to brand name? / En quoi sont-ils différents des antidépresseurs de marque déposée ?

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To control the rising costs of prescription medications, cash-strapped provincial drug plans and cost-conscious insurance companies are turning to mandatory generic substitution. Could these rules affect the safety, efficacy and availability of prescription drugs your patients rely on?

Bioequivalence ambivalence

Generic drugs have the same chemical structure, strength, dosage form and route of administration as their brand-name counterparts. However, they may have different non-medicinal ingredients, such as fillers, colouring agents and preservatives, as well as different shapes, colours or markings, from the originals.

For physicians, of course, the key issues are safety and efficacy. These properties are gauged through bioequivalence: if a generic product shows the same rate and extent of absorption in the body, or bioavailability, as the innovator drug, there probably won’t be any clinically significant differences. To be accepted as bioequivalent, a generic product must meet both of the following criteria:1
• maximum blood concentration (Cmax): 80%–125% of reference
• area under the curve (AUC; a measure of total drug exposure over time): 90% confidence interval (CI) 80%–125% of reference

This means an absolute variance of less than 5% between products — not the 45% difference between 80% and 125%, as some claim.1 In over 2000 generic drugs approved by the US Food and Drug Administration (FDA), average differences were 4.35% for Cmax and 3.56% for AUC.2 That’s well within the 5% batch-to-batch variation permitted for individual products.3

However, even relatively small variations in dose or concentration can have serious consequences for a small group of drugs that are highly toxic or have a narrow therapeutic range. Known as critical dose drugs, Health Canada has stricter bioequivalence standards for their generic versions.4 The only critical dose drug used in depression is lithium,1 an add-on option for resistant depression.5

Another concern is patients with allergies or intolerances to fillers, such as lactose, gluten, sulfites and tartrazine, but drug excipients can be checked in the Compendium of Pharmaceuticals and Specialties.6

Some patients — and physicians — may still have doubts about the clinical equivalence of generic drugs. Case reports and observational studies have suggested adverse outcomes from generic substitution of various drugs, including psychotropics,7 but high-quality, well-controlled studies in many therapeutic classes generally haven’t found any differences.8

Quality questions

Generic drug manufacturers have to follow the same strict federal manufacturing guidelines — enforced by regular inspections — as innovator companies. Violations posing a risk to safety are subject to immediate corrective measures, including recalls, public advisories, border restrictions and even license suspension or termination.9

And since about 80% of medications used in Canada are imports, these regulations apply equally to foreign manufacturers. Recently, Health Canada stopped imports of drugs and drug ingredients from several factories in China and India due to “data integrity concerns,” from sloppy record-keeping to outright fraud,10 but companies in other countries, including the US, UK and Italy, have also been flagged for problems.11

Drug recalls and warnings in Canada tripled during 2005¬–13 (from 42 to 143), mainly due to stability and contamination issues. The majority involved generic manufacturers, but innovator companies were also affected.12

Drug bans and recalls can cause or worsen drug shortages, which in turn may force pharmacies to switch patients from one generic to another, or even from brand name to generic versions.

No more no subs?

If a brand-name medication has a generic equivalent, most provincial and private drug plans will usually only cover the generic cost. Pharmacists aren’t legally required to inform patients or doctors of a generic substitution, but they’re generally encouraged to tell patients, who may keep the brand-name version if they’re willing to pay the difference. Insurers are also cracking down on “No substitution” prescriptions, requiring them to be handwritten and documented as medically necessary.13

To avoid misunderstandings, nonadherence, and unexpected adverse events or treatment failures, prepare patients for the possibility of generic substitution, and encourage them to tell you if they’ve been switched. If you can confidently reassure them that generic drugs work just as well as brand-name ones, you’re far more likely to achieve successful treatment.



Version française

Pour contrôler l’augmentation du prix des médicaments d’ordonnance, les régimes d’assurance médicaments provinciaux à court d’argent et les assureurs conscients des coûts se tournent vers la substitution obligatoire des médicaments de marque déposée par leur version générique. Cela peut-il avoir une incidence sur l’innocuité, l’efficacité et l’accessibilité des médicaments d’ordonnance que vous prescrivez à vos patients ?

Ambivalence quant à la bioéquivalence

La structure chimique, l’efficacité, la forme posologique et la méthode d’administration des médicaments génériques sont identiques à leurs équivalents de marque déposée. Il peut toutefois y avoir des différences dans les ingrédients non médicinaux (p. ex., substances de remplissage, colorants et agents de conservation) ainsi que dans la forme, la couleur et le marquage.

Pour les médecins, les principaux enjeux demeurent bien sûr l’innocuité et l’efficacité. Ces deux propriétés sont évaluées au moyen de la bioéquivalence : si la biodisponibilité du générique, c’est-à-dire son taux et sa vitesse d’absorption, est identique à celle du médicament innovateur, il ne devrait pas y avoir de différence cliniquement significative entre les deux. Pour être considéré comme un médicament bioéquivalent, le produit générique doit répondre aux deux critères suivants1 :
• Concentration sanguine maximale : entre 80 et 125 % de la référence
• Aire sous la courbe (ASC, soit la concentration plasmatique en fonction du temps : intervalle de confiance de 90 % ; entre 80 et 125 % de la référence)

Cela veut donc dire un écart absolu de moins de 5 % entre les produits, et non une différence de 45 % entre 80 et 125 %, comme certains le prétendent1. Dans plus de 2 000 médicaments génériques approuvés par la US Food and Drug Administration, l’écart moyen était de 4,35 % pour la concentration sanguine maximale et de 3,56 % pour l’aire sous la courbe2. Ces valeurs respectent amplement l’écart de 5 % permis entre les lots3.

Cependant, pour un petit groupe de médicaments qui sont très toxiques ou dont la marge thérapeutique est étroite, des écarts relativement petits dans le dosage ou la concentration peuvent avoir de graves conséquences. Pour ces médicaments que l’on dit à dose critique, Santé Canada a établi pour les versions génériques des normes de bioéquivalence plus strictes4. Or le seul médicament à dose critique utilisé dans le traitement de la dépression est le lithium1, qui est prescrit comme adjuvant dans les cas de dépression résistante au traitement5.

Des problèmes peuvent également survenir chez les patients présentant des allergies ou une intolérance aux excipients, c’est-à-dire des agents de remplissage comme le lactose, le gluten, les sulfites et la tartrazine. Le Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques6 en donne la liste pour chaque médicament.

Certains patients – et médecins – peuvent encore douter de l’équivalence clinique des génériques. Des cas signalés et des études d’observation semblaient indiquer des résultats défavorables de la substitution générique de divers médicaments, dont des psychotropes7, mais des études rigoureuses et bien contrôlées portant sur des médicaments de diverses classes thérapeutiques n’ont généralement pas relevé de différences8.

Des questions de qualité

Au même titre que les fabricants de médicaments innovateurs, les fabricants de génériques doivent respecter les strictes directives établies par le gouvernement fédéral et contrôlées lors d’inspections régulières. Toute infraction entraînant un risque pour la sécurité fait l’objet de mesures correctives immédiates, notamment des rappels, des avis publics, des restrictions aux frontières et même la suspension ou le retrait du permis9.

Comme le Canada importe près de 80 % des médicaments, ces règlements s’appliquent aussi aux fabricants étrangers. Récemment, Santé Canada a stoppé l’importation de médicaments et d’ingrédients pharmaceutiques de plusieurs fabricants chinois et indiens en raison d’inquiétudes relatives à l’intégrité des données, allant de pratiques de tenue de dossiers douteuses jusqu’à la fraude pure et simple10. Des fabricants d’autres pays, dont les États-Unis, le Royaume-Uni et l’Italie, ont également fait l’objet de signalements11.

Au Canada, les rappels et les avertissements concernant des médicaments ont triplé en 2005 (passant de 42 à 14313), principalement en raison de problèmes de stabilité et de contamination. Il s’agissait majoritairement de fabricants de génériques, mais certains fabricants de médicaments de marque déposée ont également été mis en cause12.

L’interdiction et le rappel de médicaments peuvent entraîner ou aggraver des pénuries, obligeant ainsi les pharmaciens à remplacer parfois un générique par un autre, et même un médicament de marque par un générique.

La fin des substitutions ?

Si un médicament de marque est offert en version générique, la plupart des régimes provinciaux et privés remboursent habituellement le coût du générique. La loi n’oblige pas les pharmaciens à informer les patients et les médecins de la substitution mais, en règle générale, il est recommandé de le mentionner aux patients, qui pourront garder le générique s’ils acceptent de payer la différence. De leur côté, les assureurs ont pris des mesures à l’égard de la mention « Ne pas substituer» : celle-ci doit être inscrite sur l’ordonnance et la condition médicale doit être documentée13.

Pour éviter d’éventuels malentendus, risques de non-observance, effets indésirables et échecs thérapeutiques, mentionnez aux patients la possibilité d’une substitution par un générique et encouragez-les à vous dire s’il y a eu substitution. En leur disant avec conviction que les génériques sont tout aussi efficaces que les médicaments de marque déposée, vous aurez de meilleures chances d’obtenir les résultats thérapeutiques attendus.

This article was accurate when it was published. Please confirm rates and details directly with the companies in question.

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